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在研产品研究案例

 

产品：TQC3721

靶点：PDE3; PDE4

最高阶段：临床2期

慢性阻塞性肺疾病（COPD）已成为仅次于高血压和糖尿病的中国第三大常见慢性病，然而我国的COPD知晓率不足10%，诊断率及控制率远低于欧美发达国家。COPD是基因遗传与多种外在因素相互作用的结果，目前尚无安全有效的针对性药物。

PDE（磷酸二酯酶），可降解细胞内的环核苷酸（cAMP和cGMP），因此能终结第二信使所传导的生化作用。PDE3/4一方面通过靶向抑制PDE4酶蛋白，抑制cAMP的水解，激活蛋白激酶A（PKA），抑制NFκB和NFAT等信号通路，使得下游细胞因子和趋化因子的释放减少，抑制炎症；另一方面通过靶向抑制PDE3酶蛋白，升高cGMP水平，激活蛋白激酶G（PKG），继而通过PKG依赖的途径启动平滑肌松弛。双重抑制机理赋予该化合物支气管扩张和抗炎的双重活性。

TQC3721由中国生物制药子公司正大天晴药业集团自主研发。目前该产品正在开展用于治疗COPD的2期临床试验。

 

 

产品：TQC2731

靶点：TSLP

最高阶段：临床2期

目前由于气道炎症的异质性，哮喘很难治疗，临床上迫切需要新的治疗方法来治疗严重的、不受控制的哮喘患者。

胸腺基质淋巴细胞生成素（TSLP）是一种主要由气道上皮表达的细胞因子。当过敏原、烟雾、病毒、细菌和真菌等诱因刺激肺和肠道上皮细胞和角质形成细胞释放TSLP，结合TSLPR形成TSLPR:TSLP二元复合物，与IL-7Rα结合形成三元复合物TSLPR-TSLP-IL-7Rα，磷酸化JAK和STAT5启动促炎信号，驱动嗜酸性炎症(过敏性和非过敏性)、非嗜酸性炎症和气道的结构变化。

阻断TSLP的临床试验已在广泛的哮喘患者中产生了积极结果：减少了恶化和多种炎症生物标志物，同时改善了肺功能。（来源：Gauvreau G M, Sehmi R, Ambrose C S, et al. Thymic stromal lymphopoietin: its role and potential as a therapeutic target in asthma[J]. Expert Opinion on Therapeutic Targets, 2020, 24(8): 777-792.）

TQC2731由中国生物制药子公司正大天晴药业集团自主研发。目前该产品正在开展用于治疗中至重度哮喘的I期临床试验与慢性鼻窦炎伴鼻息肉的II期临床试验。

 

 

产品：TDI01

靶点：ROCK2

最高阶段：临床2期

纤维化是由于损伤或长期炎症而形成的纤维结缔组织或瘢痕组织。在肝、肺和肾纤维化中，瘢痕组织失控会逐渐导致器官结构破坏和功能减退，乃至衰竭。肌体对损伤的应答涉及多种细胞（比如上皮细胞、成纤维细胞等）的肌动蛋白细胞骨架的重组，而肌动蛋白丝的组装和肌动球蛋白的收缩则由ROCK家族蛋白质（包括ROCK1和ROCK2）指导调控。

TDI01是一款全新的、高选择性的Rho/Rho相关卷曲螺旋形成蛋白激酶2（ROCK2）抑制剂，由中国生物制药集团附属公司北京泰德制药股份有限公司自主研发，被列为国家“十三五”重大新药创制品种。TDI01具有抑制纤维化进展、抗炎和免疫调节等多重作用，目前正处于临床二期开发中，目标适应症包括尘肺病、肺纤维化、移植物抗宿主病以及COVID-19。其中COVID-19开发进度较快，目前正在中国及美国开展临床二期试验。尘肺病适应症目前已经完成美国临床一期试验并正在中国开展临床一期试验，全球范围内尘肺病暂无获批药物，TDI01有望填补这一空白并成为广大尘肺病患者的福音。

TDI01有成为重磅药物的潜力，未来将继续探索TDI01在更多适应症领域的应用。2021年，TDI01与美国公司Graviton Bioscience达成海外授权合作协议，交易总值达5.175亿美元，创下了当时中国口服小分子药物对外授权的最高纪录。

 

 

产品：TCR1672

靶点：P2X3

最高阶段：临床1期

难治性慢性咳嗽患者往往因咳嗽症状迁延不愈反复就诊于多家医院，多次/重复接受各种检查，服用甚至滥用各种止咳药物、抗菌药物，并由此引起各种药物不良反应，这不仅严重影响了患者的工作、学习及生活质量，而且给患者造成巨大的经济负担。临床尚无治疗难治性慢性咳嗽（RCC）和不明原因慢性咳嗽（UCC）的药物获批，存在巨大未满足临床需求。

P2X3受体是嘌呤类受体家族中的配体门控离子通道，研究显示P2X3受体的过度活化与感觉神经元的超敏化（hyper-sensitization）有关，损伤或感染引发的气道和肺部神经元超敏反应可引起过度、持续和频繁地咳嗽，P2X3抑制剂将成为近几十年来最有潜力的难治性咳嗽的治疗药物。此外，由于P2X3受体特异性表达在初级感觉神经元上，其高表达和激活可以导致慢性疼痛模型动物的痛觉敏化，对生理性和病理性痛觉调节产生变化，特异性抑制外周P2X3受体将在炎性痛、神经病理性疼痛以及骨癌痛中发挥重要作用，起到显著的镇痛效果。

TCR1672是中国生物制药集团附属公司北京泰德制药股份有限公司自主研发的第二代高选择性的P2X3受体拮抗剂，通过阻断三磷酸腺苷（ATP）启动P2X3受体产生的钙离子内流，从而发挥特异性抑制作用起到治疗效果。目前处于临床阶段，适应症为难治性咳嗽、子宫内膜异位症相关性疼痛。已有研究显示，TCR1672不仅显著减少难治性咳嗽患者的咳嗽次数，对缓解子宫内膜异位症患者的痛楚也有明显作用。未来还将探索TCR1672在神经病理性疼痛、癌性疼痛等领域的应用。TCR1672丰富了集团在呼吸领域和疼痛领域的创新产品管线，为广大患者带来新的治疗选择。

 

 

Softhale软雾剂平台

随着集采、规范化用药的推进，雾化吸入溶液NEB市场将从高位回落至接近欧美的个位数占比水平。而气雾剂（MDI）与粉雾剂（DPI）因在患者顺应性上有所提升，而逐步占据市场主体份额。

相较于MDI与DPI，软雾剂（SMI）由于对患者吸气流速要求降低，肺部沉积率极大提升，剂量精准稳定，已成为学术研究与市场拓展的下一个热点。该领域技术壁垒高，很长时间内处于低竞争状态。

Softhale是一家总部位于比利时，且拥有自主知识产权的软雾剂研发平台。2021年，通过对该公司的全资收购，esb世博网成为我国唯一一家布局有软雾剂平台的制药企业。目前，该平台正在开发LAMA与LAMA/LABA二联的软雾制剂，预期2026年将于中国获批上市。同时，该平台还在同步开发ICS、ICS/LAMA、ICS/LAMA/LABA、可重复使用装置等多种产品。